Colón, el Almirante -ya la era- venía disfrutando desde hacía tiempo de su triunfo; sin embargo, las cosas cambiaban. A los Reyes Católicos comenzaban a no salirles bien: la primera hija, la reina de Portugal, murió, así como don Miguel, el nieto. Juana enloqueció de celos.
Una mañana, Torquemada murió en olor de santidad. Todo lo soportaban Fernando e Isabel, pero, todo, también, tiene sus límites. La reina había temido siempre la debilidad física de Juan, aunque ni ella misma, que tanto le conocía, imaginó jamás que moriría de amor en brazos de su mujer, la hermosa Margarita de Austria.
Cuando Isabel tuvo que ir a Medina del Campo para salvar a Juana de una de sus locuras, el rey fue informado de una grave crisis del príncipe Juan en Salamanca y para allá partió tratando de llegar oportunamente. Sólo llegó a tiempo para recomendarle que ambos aceptaran la voluntad de Dios.
La muerte golpeó entonces con toda su fuerza a los Reyes Católicos. Cuando Fernando informó de todo ello a Isabel ésta sólo dijo lo que muchos padres han repetido a través de los años: “Es la voluntad de Dios”.
A partir de ese momento la reina Isabel empezó a envejecer.
Así dejó de buscar para siempre el “Paraíso Terrenal” con cuya posibilidad Cristóbal Colón intentó tentarle. El rey, por su parte, empezó a creer en si todo aquello no sería “la maldición de América”, y la imagen del Almirante se le presentaba llena de aversión. La cosa era peor cuando Colón le sugería que los naturales eran ángeles. Fue entonces, siete años después del descubrimiento, en 1499, que firmó la orden de la aprehensión del Almirante. Éste, después de todos los esfuerzos y sacrificios que habían sido su vida, se entregó sin oponer resistencia. Los alguaciles hicieron lo que tenían qué hacer. Colón los dejó hacer, observando su eficacia al cerrar las argollas con que aseguraban sus tobillos. Alonso de Villejo quiere quitarle los grillos, pero el propio Colón se opone.
A fines de 1500 es recibido por los reyes que censuran la actitud de Bobadilla, y le reiteran su aprecio y su confianza. Dos años después quiere rescatar los Santos Lugares y, con tal motivo propone un nuevo viaje que los reyes aceptan. En este cuarto viaje un vendaval lo arrastra hasta Santo Domingo y pide auxilio a Ovando. Se refugia en Puerto Hermoso salvándose de la destrucción.
En 1504 emprende la vuelta a España. En noviembre llega muy enfermo a Sevilla. El 26 muere doña Isabel, su constante protectora. En Sevilla casi sin poder moverse. En 1505 va a la corte entonces en Segovia y es recibido por don Fernando. A sus peticiones de virreinato, el rey le propone el señorío de Carrión de los Condes, que rechaza indignado.
Cristóbal Colón muere pobre y desengañado de todo en Valladolid, el 21 de Mayo de 1506.
